TLC-2716 reduz triglicerídeos e colesterol remanescente em estudo inicial

As expectativas estão altas para um novo composto potente pensado para reduzir gorduras no sangue ligadas a doenças cardíacas potencialmente fatais. Num ensaio recente, o medicamento oral TLC-2716 diminuiu os triglicerídeos no sangue em quase 40 por cento e o colesterol remanescente em mais de 60 por cento.

O fármaco foi avaliado num ensaio clínico com 100 adultos saudáveis para medir o que ele faz a um “interruptor” metabólico ativo no fígado e no intestino, envolvido tanto na produção quanto no processamento de gorduras. Foi a primeira vez que essa abordagem foi testada em humanos, e ainda são necessários estudos adicionais.

Por que o alvo LXR⍺/NR1H3 é relevante

Os investigadores identificaram primeiro esse interruptor, chamado Receptor X do Fígado ⍺ (LXR⍺), ao analisarem grandes bases de dados de genética humana. Em seguida, relacionaram o alvo a distúrbios metabólicos ligados a gorduras no sangue usando randomização mendeliana, uma técnica robusta para conectar expressão génica e desfechos.

Distúrbios metabólicos surgem quando a produção de gordura, decorrente da digestão, ultrapassa a capacidade do organismo de a utilizar. O excesso de gordura acaba por aderir às paredes das artérias, formando placas.

Isso leva a doenças cardiovasculares ateroscleróticas (ASCVD), incluindo a doença arterial coronária, além de pancreatite aguda e doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica (MASLD, também conhecida como doença hepática gordurosa não alcoólica).

"We confirmed that higher NR1H3 [the gene that produces LXR⍺] expression in blood causes an increase in TG [triglycerides] in humans, and its expression is also associated with HDL-C [aka 'good' cholesterol] and liver disease markers," escrevem os autores no artigo publicado.

Como o TLC-2716 foi selecionado antes dos testes em humanos

A equipa, liderada por Johan Auwerx, biólogo da Escola Politécnica Federal de Lausanne, na Suíça (EPFL), passou então a examinar como diferentes compostos afetavam o NR1H3. Para isso, recorreu a modelos roedores de doença metabólica, organóides de fígado humano com doença e primatas não humanos.

Entre as moléculas avaliadas, o TLC-2716 destacou-se pelo potencial de reduzir gorduras no sangue. Por isso, avançou para um ensaio clínico de fase 1 em humanos, no qual voluntários saudáveis receberam o medicamento ou um placebo.

Resultados do TLC-2716 no ensaio de fase 1

O ensaio durou apenas 14 dias e teve financiamento parcial da empresa de biotecnologia OrsoBio. Com doses diárias únicas, o TLC-2716 reduziu a atividade do LXR⍺ no fígado e no intestino dos voluntários, o que se traduziu em quedas importantes nos triglicerídeos e no colesterol remanescente.

Em doses mais altas, os triglicerídeos no sangue caíram até 38.5 percent, e o colesterol remanescente diminuiu até 61 percent após uma refeição.

Os participantes começaram o estudo com níveis de lípidos relativamente normais e não utilizavam outros medicamentos para baixar gorduras no sangue.

"All doses of TLC-2716 were safe and well tolerated", relatam os investigadores.

Segundo a equipa, o medicamento promoveu "substantial improvements in plasma lipid metabolism" e o facto de ser administrado por via oral pode ser mais uma vantagem, devido à "patient convenience, reduced cost and the potential to combine with other lipid-lowering therapies."

O dilema dos receptores X do fígado e a solução fígado-intestino

De acordo com um comunicado da EPFL, o estudo enfrenta um dilema que tem "held back the field for years": como reduzir os níveis de gordura no sangue sem interferir no trabalho benéfico dos receptores X do fígado noutras partes do organismo.

O LXR⍺ regula genes ligados à produção e ao processamento de gorduras no fígado, no intestino e no tecido adiposo, além de participar de vias protetoras do colesterol. Alterar indiscriminadamente a sua ação em todo o corpo poderia causar mais prejuízos do que benefícios.

Por isso, o ponto decisivo foi desenvolver um composto ativo apenas no fígado e no intestino. Em parte, o TLC-2716 funcionou justamente por não afetar os receptores X do fígado em outras regiões do corpo.

Antes do início do ensaio, isso já tinha sido verificado em modelos animais e em estudos de toxicologia, além de ser acompanhado por “amostragem intensiva” durante vários dias depois que os participantes receberam as primeiras doses baixas.

Os autores relatam que o composto diminuiu a síntese de gordura no fígado e a absorção de gordura alimentar, ao mesmo tempo que aumentou a eliminação de gorduras da circulação.

Próximos passos dos testes clínicos

Apesar do potencial mostrado, o TLC-2716 ainda está nas fases mais iniciais de avaliação clínica. O passo seguinte prevê estudos mais longos em pessoas com excesso de peso e obesidade, e com perfis lipídicos desfavoráveis: indivíduos com hipertrigliceridemia (triglicerídeo em excesso no sangue) e MASLD (gordura a mais no fígado).

Os investigadores consideram animadores os dados obtidos com voluntários saudáveis, que sugerem que o TLC-2716 pode trazer benefícios maiores em quem tem níveis de lípidos mais elevados. Ainda assim, salientam que estes resultados preliminares "must be interpreted cautiously".

Por enquanto, os "consistent metabolic benefits" observados no ensaio de fase 1 e ao longo dos estudos em animais sustentam a continuidade da investigação clínica, para verificar se o TLC-2716 pode ajudar no tratamento de doenças cardiometabólicas.

O estudo foi publicado na revista Nature Medicine.