Cientistas identificam regiões do genoma humano onde o DNA mais sofre mutações nos pontos de início da transcrição

Cientistas conseguiram localizar, com precisão, áreas do genoma humano em que o DNA tem maior probabilidade de sofrer uma mutação.

Pontos de início da transcrição e a vulnerabilidade do DNA

Em trechos nos quais a RNA polimerase “abre” o DNA para ler e copiar instruções - os chamados pontos de início da transcrição - o genoma fica particularmente exposto a danos e, ocasionalmente, a reparos imperfeitos que podem resultar em alterações permanentes. Os cientistas descrevem esses locais como “pontos quentes de mutação”, e eles podem ser decisivos para compreender doenças genéticas.

“Essas sequências são extremamente propensas a mutações e estão entre as regiões funcionalmente mais importantes de todo o genoma humano, juntamente com as sequências codificadoras de proteínas”, afirma o geneticista Donate Weghorn, do Centro de Regulação Genômica, na Espanha.

De modo geral, uma mutação genética surge quando um DNA danificado não consegue ser restaurado corretamente, deixando uma pequena mudança - porém irreversível - no genoma.

A maior parte das mutações é benigna e não altera a saúde ou o desenvolvimento. Em casos raros, uma mutação pode ser benéfica. Mutações vantajosas impulsionam a evolução e a capacidade da vida de se adaptar a circunstâncias em transformação.

Já mutações prejudiciais podem causar problemas reais - e, inclusive, ser transmitidas aos descendentes.

Calcula-se que 300 million pessoas, no mundo, sejam afetadas por doenças genéticas raras. Por isso, entender o quanto o genoma humano é suscetível a mutações é essencial para criar modelos precisos de estudo desses distúrbios.

Transcrição: quando “copiar” o DNA aumenta o dano

O dano ao genoma cresce de forma acentuada durante um processo chamado transcrição, em que o DNA é copiado para moléculas mensageiras chamadas RNA.

Imagine o genoma como um livro de receitas e um gene como uma receita nesse livro. A RNA polimerase abre o livro para copiar uma receita num post-it - o RNA - e, em seguida, o livro se fecha de novo. Essas ações podem provocar danos, repetidos até centenas de milhares de vezes por célula, por dia.

Weghorn e os colegas queriam saber se esse “desgaste” adicional, justamente onde a transcrição começa, leva a um aumento na taxa de reparos imperfeitos - isto é, reparos que acabam se tornando mutações genéticas permanentes.

Como a equipa rastreou mutações extremamente raras no genoma humano

Para testar a hipótese, os pesquisadores analisaram conjuntos enormes de dados do genoma humano, acompanhando mutações extremamente raras (ERVs) em quase 15,000 genes de mais de 220,000 indivíduos. Essas mutações são herdáveis e persistiram ao longo de várias gerações.

Eles também avaliaram dados de 10 estudos de “trio”. Nesses trabalhos, os genomas do pai, da mãe e do filho em comum são sequenciados para identificar mutações que a criança não herdou, chamadas mutações de novo (DNMs). Em outras palavras, a mutação surgiu aleatoriamente no espermatozoide, no óvulo ou depois que ambos se fundiram.

Ao examinar pessoas com ERVs, a equipa encontrou um ponto quente de mutação muito forte e consistente ao redor dos pontos de início da transcrição. Voltando à analogia do livro de receitas, seria como se o cozinheiro rasgasse a página ao abri-la, ou derramasse molho sobre ela, e o conserto desse dano acabasse por esconder ou alterar parte da lista de ingredientes.

Por que o ponto quente “sumiu” nos estudos de mutações de novo

No entanto, nos estudos de DNMs, esse ponto quente desaparecia de forma intrigante. Se ele de facto existisse, deveria aparecer tanto em mutações novas quanto nas herdadas.

A explicação veio de 11 estudos já publicados sobre mutações em mosaico, que surgem nas primeiras etapas de divisão celular após a fertilização do embrião. Isso acontece com todo ser humano; todos carregamos pelo menos uma célula com uma mutação em mosaico.

Quando o grupo analisou os dados de mosaico, o ponto quente que estava em falta reapareceu - exatamente no mesmo local observado na análise de ERVs.

Mutações embrionárias precoces estavam a se concentrar nos pontos de início da transcrição, mas, como as mutações em mosaico são “aos pedaços”, elas podem parecer ruído de sequenciamento, e muitos pipelines de estudos de DNMs acabam por excluí-las automaticamente.

“Há um ponto cego nesses estudos”, diz Weghorn.

“Para contornar isso, pode-se observar os padrões de coocorrência de mutações para ajudar a detectar a presença de mutações em mosaico. Ou então voltar aos dados e revisitar mutações descartadas que ocorram perto dos inícios de transcrição dos genes mais fortemente afetados pelo ponto quente.”

O que acontece no início de um gene

Ao considerar os três conjuntos de dados em conjunto, os pesquisadores conseguiram destrinchar os mecanismos por trás da vulnerabilidade nos pontos de início da transcrição.

O começo de um gene é uma área movimentada, delicada e complexa, na qual a RNA polimerase pausa com frequência para desenrolar o DNA por instantes. Esse maquinário pode falhar ou deixar o DNA exposto um pouco além do ideal, gerando danos que deixam marcas em vez de serem reparados de maneira limpa.

Isso preenche uma lacuna importante sobre a origem de mutações no DNA - e pode melhorar estudos de condições genéticas que dependem de dados de mutações de novo.

A pesquisa foi publicada na Nature Communications.