Um composto experimental promissor criado por cientistas da ETH Zurich pode abrir uma nova via para desacelerar a evolução da doença de Alzheimer. Em testes com ratos, o tratamento diminuiu a perda de neurónios, aumentou a sobrevivência dos animais e atuou sobre um mecanismo biológico que os fármacos atuais para Alzheimer não atingem.
Chamado internamente de “Composto 10”, o candidato surgiu após quase 20 anos de investigação liderada por Ursula Quitterer, professora de Farmacologia Molecular na ETH Zurich.
Uma longa busca por novas pistas sobre o Alzheimer
A linha de pesquisa começou há cerca de duas décadas, quando Quitterer recebeu amostras de tecido cerebral enviadas por um colega do Hospital Universitário Ain Shams, no Cairo. O material foi obtido durante cirurgias para remoção de tumores e incluía tecido de pessoas com demência e de indivíduos sem o diagnóstico.
Esses fragmentos de cérebro deram início a uma análise aprofundada de uma proteína chamada GRK2 - tema central do trabalho de Quitterer há muitos anos.
A GRK2 é relevante em diferentes partes do organismo. Como proteína reguladora, ajuda as células a interpretar sinais e a ajustar-se a condições de stress. Ela atua em vários órgãos, como o coração e o cérebro, onde contribui para a manutenção do funcionamento saudável das células nervosas.
Com base em tecido cerebral humano e em modelos murinos de doença de Alzheimer, o grupo da ETH Zurich reuniu indícios de que a GRK2 pode ser um componente importante na contribuição para a demência. Os resultados foram publicados recentemente na revista Cell Reports Medicine.
Quando uma proteína protetora se torna prejudicial
Dentro das células, a GRK2 aparece em duas versões. Uma delas opera de forma normal; a outra é desativada por processos celulares.
A equipa observou que a forma inativa se acumula em grandes quantidades no cérebro de pessoas com demência. Um padrão semelhante também surgiu em camundongos que desenvolvem sintomas parecidos com os da doença de Alzheimer.
Ensaios adicionais mostraram que as moléculas inativas de GRK2 tendem a formar aglomerados dentro dos neurónios. Esses aglomerados passam a interagir com as mitocôndrias - estruturas muitas vezes descritas como as “centrais de energia” das células - e acabam prejudicando o seu desempenho.
“Os agregados de GRK2 bloqueiam os poros das mitocôndrias, reduzindo a quantidade de energia que elas podem fornecer e levando a uma situação de estresse dentro das células”, explica Quitterer.
O grupo também identificou que a GRK2 inativa parece estimular a produção de beta-amiloide, um fragmento proteico amplamente associado à doença de Alzheimer.
Com isso, forma-se um círculo vicioso. A beta-amiloide impõe ainda mais stress às células nervosas, o que favorece o surgimento de mais GRK2 inativa. À medida que esse material se acumula e gera novos agregados, a progressão do processo patológico tende a acelerar.
O composto 10 quebra o ciclo
Para tentar interromper esse ciclo, os pesquisadores criaram e avaliaram vários compostos experimentais em culturas celulares e em camundongos.
Entre as opções testadas, o Composto 10 foi o que apresentou o desempenho mais marcante. Ele evitou que as moléculas de GRK2 formassem agregados nocivos, o que permitiu que as mitocôndrias voltassem a funcionar com mais eficiência. Como consequência, houve diminuição dos depósitos de beta-amiloide, os neurónios permaneceram em melhores condições e a morte celular foi retardada.
Os benefícios iam além do cérebro
Nos ratos, o Composto 10 também aparentou favorecer a função cardíaca e interferir em mudanças associadas ao envelhecimento. Os cientistas notaram que os animais tratados desenvolveram menos pelos brancos à medida que envelheciam.
Por que a pesquisa levou quase duas décadas?
Após concluir a etapa de pesquisa básica, a equipa submeteu um pedido de patente relativo ao Composto 10.
De acordo com Quitterer, um dos motivos para a duração prolongada do projeto tem a ver com as próprias características dos estudos sobre Alzheimer.
“Demorou tanto simplesmente porque tudo demora muito na pesquisa sobre Alzheimer”, explica Quitterer.
Como a doença de Alzheimer está ligada ao envelhecimento, os experimentos foram conduzidos com camundongos idosos - em geral, entre um ano e meio e dois anos de idade. Cada rodada de testes exigia um período semelhante até que fosse possível obter conclusões robustas e avançar para a etapa seguinte.
“É tudo muito mais lento do que na pesquisa sobre o câncer, por exemplo.”
Um novo alvo para futuros tratamentos da doença de Alzheimer
A ETH Zurich e os pesquisadores procuram agora uma empresa interessada em levar o Composto 0 adiante, com vistas ao desenvolvimento de um medicamento.
“O Alzheimer é uma doença muito complexa”, diz Quitterer. Os tratamentos disponíveis hoje não eliminam a doença e, na melhor das hipóteses, conseguem apenas atrasar a sua progressão por alguns meses.
“É por isso que é tão importante termos identificado agora uma nova proteína-alvo, a GRK2, bem como um ingrediente ativo que atua por meio da GRK2 e, portanto, por um mecanismo diferente dos medicamentos existentes para Alzheimer.”
Apesar de serem necessários muitos outros estudos antes de qualquer teste em humanos, o achado aponta para uma nova estratégia terapêutica. Os cientistas consideram que, no futuro, a combinação do Composto 10 com medicamentos já usados no Alzheimer pode ampliar os benefícios e melhorar a qualidade de vida dos pacientes.
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