Terapia CAR-T da UCSF pode ganhar uma grande atualização com injeção única

Um dos tratamentos contra o cancro mais avançados disponíveis hoje pode estar prestes a receber um salto importante. A terapia CAR-T já salvou vidas, mas ainda é um procedimento complexo, caro e difícil de obter.

Agora, cientistas da University of California, San Francisco (UCSF) apresentaram uma estratégia que pode contornar grande parte dessas barreiras.

A proposta é reprogramar células do sistema imunitário diretamente dentro do organismo, abrindo caminho para um tratamento oncológico mais rápido e simples, aplicado com uma única injeção.

Se funcionar como esperado, essa abordagem pode eliminar a espera prolongada e reduzir os custos associados à terapia com células CAR-T usada atualmente. Além disso, pode ampliar o acesso para mais doentes em diferentes partes do mundo.

Reprogramação de células imunitárias para combater o cancro

A terapia com células CAR-T aproveita o próprio sistema imunitário para atacar o cancro. Em geral, os médicos recolhem células T do doente e, em laboratório, “re-ensinam” essas células.

Com as novas instruções, as células passam a identificar e a atacar células tumorais. A estrutura adicionada - chamada CAR - funciona como uma espécie de antena que permite detetar as células cancerígenas.

Esse tipo de terapia já transformou o cuidado oncológico. A Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA (FDA) aprovou várias terapias CAR-T para cancros do sangue.

Além disso, investigadores estudam o seu potencial em infeções e doenças autoimunes. Ainda assim, o processo atual é demorado e dispendioso, o que limita a disponibilidade.

Desafios da terapia CAR-T

No modelo padrão, é preciso retirar as células, alterá-las e devolvê-las ao doente. Esse ciclo pode levar semanas e tem custo elevado. E nem todos os hospitais conseguem oferecer esse tipo de tratamento.

Outro obstáculo é a forma como os genes novos são inseridos. Abordagens tradicionais recorrem a vírus que introduzem o DNA de maneira aleatória. Isso pode gerar resultados irregulares, porque nem todas as células passam a comportar-se do mesmo modo. Algumas respondem bem; outras, nem tanto.

“Virou um problema global de acesso; muitos pacientes que se beneficiariam das células CAR-T ou não conseguem pagar por elas ou não conseguem obtê-las a tempo”, disse o Dr. Justin Eyquem, autor correspondente do estudo e professor de medicina na UCSF.

“Houve um grande movimento na área para tentar passar a produzir essas células diretamente no corpo.”

Edição de células imunitárias dentro do organismo

Uma equipa da UCSF, em colaboração com os Gladstone Institutes, a Duke University e o Innovative Genomics Institute, desenvolveu uma alternativa. Nela, as células T são editadas diretamente no organismo - uma abordagem conhecida como engenharia in vivo.

O sistema usa duas ferramentas de entrega. Uma transporta o CRISPR-Cas9, um mecanismo de edição genética que atua como “tesouras” moleculares. A outra leva o novo DNA necessário para gerar células capazes de combater o cancro.

Esse DNA é inserido num ponto específico do genoma das células T chamado local TRAC. Esse trecho funciona como um interruptor natural que ativa o CAR apenas em células T, tornando o processo mais preciso e potencialmente mais seguro do que a inserção aleatória.

Injeção melhora a precisão no alvo contra o cancro

Colocar o gene do CAR no sítio certo muda o desempenho. Cada célula T editada passa a produzir o CAR de forma controlada e consistente. Isso ajuda as células a agir com mais eficiência e a persistir por mais tempo no organismo.

Na inserção aleatória, usada nos métodos mais antigos, os níveis de CAR podem variar bastante. Algumas células acabam a produzir pouco CAR e, assim, não atacam o tumor com a eficácia necessária. A nova estratégia evita essa variação ao usar um posicionamento genético preciso.

“Quando você fabrica essas células fora do corpo, dá para fazer muito controlo de qualidade para garantir que, no fim, você só tenha células T reengenheiradas”, disse o Dr. Eyquem.

“Dentro do corpo, não dá para fazer esse controlo de qualidade pós-fabricação, então precisávamos otimizar a abordagem desde o início para evitar alterar quaisquer outras células.”

Controlo robusto do cancro em estudos iniciais

Os investigadores avaliaram o método em ratos com sistemas imunitários semelhantes aos humanos. Uma única aplicação gerou resultados expressivos. Muitos animais apresentaram eliminação completa do cancro em pouco tempo.

Num dos ensaios, a maioria dos ratos com leucemia agressiva recuperou totalmente após uma injeção.

As células T modificadas multiplicaram-se rapidamente e espalharam-se pelo organismo. Em alguns casos, até 40 por cento das células imunitárias passaram a ser células direcionadas ao combate do cancro.

A abordagem também apresentou eficácia em mieloma múltiplo e até em tumores sólidos. Como tumores sólidos costumam ser mais difíceis de tratar, esse achado é considerado particularmente relevante.

Injeção intensifica a resposta contra o cancro

O estudo indicou ainda que essas células se expandem depressa após a administração. A resposta imunitária começou mais cedo e tornou-se mais forte do que nas abordagens anteriores.

Em determinadas situações, a quantidade de células de combate ao cancro aumentou muitas vezes mais rapidamente do que com métodos tradicionais.

Outro ponto central: essas células podem “lembrar” o cancro. Quando os cientistas reintroduziram o cancro em ratos já tratados, o sistema imunitário reagiu novamente e conseguiu controlá-lo, sugerindo proteção de longo prazo.

“O que foi especialmente notável foi que as células que estamos gerando in vivo na verdade parecem melhores do que o que fazemos no laboratório”, disse o Dr. Eyquem.

“Acreditamos que quando as células são retiradas do corpo e crescidas no laboratório, elas perdem um pouco da sua ‘característica-tronco’ e da capacidade proliferativa, e isso não acontece aqui.”

Terapia CAR-T mais segura e acessível

Os investigadores melhoraram a forma como o tratamento chega às células T, procurando atingir apenas esse tipo celular e evitar outros. Essa seletividade diminui o risco de alterações genéticas indesejadas.

Eles também criaram transportadores mais resistentes a ataques do sistema imunitário, o que ajuda a terapia a funcionar melhor dentro do organismo. Nos testes iniciais, não foram observadas reações imunitárias graves.

Para além da segurança, a proposta pode simplificar o tratamento ao dispensar procedimentos laboratoriais complexos. Isso pode reduzir custos, acelerar o atendimento e permitir que hospitais menores - e não apenas grandes centros oncológicos - ofereçam terapia CAR-T.

“Acho que isso é apenas o começo de uma grande onda de novas terapias que serão realmente transformadoras e vão salvar muitas vidas”, disse o Dr. Eyquem.

“Se conseguirmos traduzir isso para humanos, poderíamos reduzir drasticamente os custos, eliminar os tempos de espera e potencialmente permitir que hospitais comunitários - não apenas grandes centros oncológicos - ofereçam essas terapias que salvam vidas”, afirmou. “Isso democratizaria de verdade o acesso à terapia com células CAR-T.”

Em conjunto, os resultados apontam para um futuro em que uma única injeção pode ajudar o organismo a combater o cancro por conta própria.