IL-11 e a rigidez da matriz ovariana: um caminho para prolongar a fertilidade

À medida que os ovários envelhecem, o tecido que lhes dá suporte tende a ficar mais rígido - e desacelerar esse endurecimento pode ser um ponto-chave para prolongar a fertilidade.

O espaço entre as células não é um vazio: ele se parece mais com um “banho” gelatinoso, rico em proteínas e noutras moléculas que sustentam as células ali suspensas.

Esse material também funciona como via de transmissão de sinais químicos e mecânicos essenciais entre as células.

A esse conjunto, os cientistas dão o nome de matriz extracelular.

Matriz extracelular e folículos primordiais no ovário

A textura dessa matriz não é uniforme dentro do ovário.

Os folículos primordiais são estruturas ovarianas que abrigam pequenos oócitos primários, enquanto aguardam a sua vez de se tornarem óvulos plenamente maduros.

Esses folículos não têm irrigação sanguínea e, por isso, o contacto que mantêm com outras células acontece praticamente apenas por meio da matriz extracelular.

Para preservar os folículos até ao momento em que sejam necessários, a matriz extracelular nessa região é mantida mais rígida e sob controlo apertado.

Já no entorno dos folículos que estão prestes a entrar em ação, essa matriz torna-se mais macia, permitindo que as células envolvidas recebam os nutrientes de que precisam e tenham espaço para crescer.

Envelhecimento ovariano, inflamação crónica, fibrose e rigidez

Diversas experiências ao longo da vida podem influenciar o envelhecimento do ovário, e duas das principais suspeitas são o stress oxidativo e a inflamação crónica.

Trabalhos anteriores indicam que, após algumas décadas, os ovários passam a exibir sinais acumulados de desgaste: fibrose (acumulação de tecido cicatricial) e aumento da rigidez da matriz ovariana à medida que o colágeno se acumula.

Esse endurecimento prejudica o desenvolvimento dos óvulos e pode ajudar a explicar por que a menopausa surge quando surge.

Agora, uma equipa liderada por cientistas da Universidade de Ciência e Tecnologia de Huazhong, na China, mostrou uma forma de manter a matriz ovariana mais flexível - pelo menos em camundongos.

A descoberta pode abrir caminho para intervenções capazes de adiar a menopausa e estender os anos reprodutivos. O foco está numa proteína sinalizadora secretada chamada interleucina 11 (IL-11).

"O aumento da rigidez da matriz ovariana depende criticamente da IL-11", explicam os autores do estudo no artigo publicado na Nature Aging.

"Notavelmente, bloquear a via da IL-11 pode reduzir a rigidez da matriz ovariana e melhorar a função ovariana em indivíduos em envelhecimento, bem como na presença de diversos mediadores patológicos, indicando que este programa celular comum pode ser desencadeado em resposta a lesão ovariana por causas diversas."

IL-11 como alvo: evidências em humanos e testes em camundongos

O que as amostras humanas sugerem

Como primeiro passo, os investigadores analisaram como sinais de envelhecimento ovariano se manifestariam em humanos.

Foram recolhidas amostras de ovários saudáveis de voluntárias submetidas à remoção do útero ou dos ovários devido a cancro do colo do útero ou cancro endometrial. As participantes foram agrupadas como reprodutivamente jovens (18–28 anos), meia-idade (35–42 anos) e mais velhas (47–52 anos).

Nesses casos, o cancro não estava presente nos ovários, mas noutra parte do trato reprodutivo.

A equipa também obteve amostras de tecido ovariano de voluntárias de 30–40 anos com disfunção ovariana associada a insuficiência ovariana prematura (POI) induzida por quimioterapia, síndrome ovariana metabólica poliendócrina (PMOS) e endometriose ovariana.

O conjunto de dados indicou que certos marcadores de envelhecimento ovariano - assim como condições que podem comprometer a função reprodutiva do ovário, incluindo POI induzida por quimioterapia, PMOS e endometriose ovariana - se ligam a um aumento da rigidez da matriz ovariana.

"Marcas do envelhecimento ovariano impulsionam a remodelação fibrótica e o endurecimento da matriz por vias interligadas, o que, por sua vez, acelera o envelhecimento ovariano, criando um ciclo vicioso", observam os autores, citando estudos anteriores em camundongos.

Sequenciamento de RNA, proteómica e a ligação com IL-11

Para apontar moléculas capazes de ativar fibroblastos - células associadas ao endurecimento do ovário - o grupo aplicou sequenciamento de RNA e proteómica em amostras humanas. A partir daí, chegaram à IL-11 e a Il11ra1, um gene que codifica um componente do recetor de IL-11.

De forma marcante, a expressão de IL-11 no ovário aumentou com a idade não só em camundongos, mas também em ratos e, sobretudo, em humanos.

"Verificámos que envelhecimento, quimioterapia, SOP e endometriose levam todos à secreção de IL-11 nos ovários, causando um aumento da rigidez da matriz", relatam.

O que aconteceu ao bloquear a sinalização de IL-11 em camundongos

Na etapa seguinte, os investigadores bloquearam a sinalização de IL-11 em camundongos: primeiro, eliminando o gene; depois, usando uma estratégia mais parecida com tratamento, baseada em nanopartículas carregadas com RNA concebidas para reduzir a proteína.

Com isso, houve diminuição da rigidez ovariana e da acumulação de colágeno, e os animais tiveram mais filhotes por gestação.

Ainda estamos longe de ver esses resultados convertidos num tratamento que ajude humanos a melhorar as suas hipóteses de ter filhos. Mesmo assim, já existem ensaios clínicos em andamento com terapias anti-IL-11 para outras condições de saúde.

"Talvez a terapia anti-IL-11 possa ser testada para prevenir insuficiência ovariana prematura induzida por quimioterapia e/ou para tratar a síndrome do ovário policístico", escreve o investigador biomédico Stuart Cook, que não participou do estudo, num texto de acompanhamento na secção Notícias & Visões da Nature.

Para as dezenas de milhões de pessoas no mundo afetadas pela infertilidade, trata-se de um sinal cautelosamente animador.

"Bloquear a sinalização de IL-11 tanto no modelo fisiológico de envelhecimento ovariano como em diversos modelos patológicos de disfunção ovariana tem um potencial terapêutico significativo para melhorar a função ovariana", escrevem os autores.

A pesquisa foi publicada na Nature Aging.

Este artigo foi verificado quanto a factos por Carly Cassella e editado por Rebecca Dyer. Embora nos orgulhemos do nosso processo, somos humanos. Se notar algum erro, avise-nos.

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